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2020年8月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒，具有特异性复制能力，并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应。随着生物工程技术的进步，尤其在安进（Amgen）公司的T-VEC获批上市以来，经基因修饰/改造的溶瘤病毒在肿瘤治疗领域取得很大进展，成为肿瘤免疫治疗研究的热点方向。但是目前溶瘤病毒的改造策略多种多样，因此，小编收集了国内外比较有意思的溶瘤病毒候选产品不同的基因改造策略，与大家一同讨论这些改造策略的优势。
首先，我们来聊聊目前唯一获得FDA批准上市的T-VEC。2015年，T-VEC获得美国FDA批准，用于首次复发不可切除的黑色素瘤局部治疗。T-VEC（Imlygic，I型单纯疱疹病毒），其由HSV-1的JS1菌种构建，剔除了HSV-1中的ICP34.5和ICP47 基因，并将GM-CSF 整合插入到了ICP34.5位点，是一种加入了免疫调控因子GM-CSF的新型溶瘤病毒。▲ T-VEC（图片来源：multivu）
因此，GM-CSF 整合插入也成了众多溶瘤病毒开发商的考量方向之一，毕竟市场验证过的基因改造，安全性和可预见性都良好。插一句题外话，T-VEC的销售额对比与先前的预估销售额来说的话，并不算的出众，仅为四千万美元级别：2017 年 T-VEC的销售额仅为 4233 万美元。原因的话简单概括就是：单药疗效不佳、适应症范围较小、瘤内注射给药限制临床应用。当然，除了GM-CSF，其它的免疫调节因子，如免疫相关细胞因子（IL-2、干扰素等），趋化因子（CCL5、CCL20、CCL21），其他可诱导抗肿瘤免疫反应的因子（病毒膜蛋白、HSP70）等也是治疗性外源基因的热门选择。但是令人更感兴趣的还是复诺健的溶瘤疱疹病毒VG161，它创造性的携带4个外源基因， 表达并释放IL12/IL15/IL15Ra，协同性地同时激活固有和获得性抗肿瘤免疫，同时表达PD‐L1阻断多肽(TF‐Fc)。2019年10月，复诺健宣布VG161已经获得澳洲监管部门OGTR的临床申请审查，取得了在澳洲开展临床研究许可。2020年4月27日，复诺健宣布该公司自主研发的溶瘤病毒产品VG161在澳洲顺利完成了澳洲第一期临床试验的首位患者给药，并于2020 BPIT上公布了首位患者的最新数据。无独有偶，英国公司PsiOxus Therapeutics的溶瘤病毒候选产品NG-641是一款含有四种不同治疗转基因的肿瘤特异性病毒，目前已经进入临床开发阶段。关注溶瘤病毒的各位朋友都知道，溶瘤病毒和PD-1联合使用的效果要比单药的好，因此，这两者的结合也是目前的研究热门方向。但是亦诺微公司的开发策略是工程溶瘤病毒，使其携带PD-1抗体基因，以产生PD-1抗体。基于该策略的候选产品T3011，是一款新一代重组疱疹溶瘤病毒，它同时携带PD-1抗体和IL12的基因，经瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤内繁殖杀灭肿瘤细胞的同时，利用肿瘤细胞作为工厂，不断分泌产生PD-1抗体和IL12。
▲ T3011
值得一提的是，T3011获得批准同期在中国、美国、澳洲三国进行临床试验。并且在2020 BPIT上，亦诺微的药物研发总监陈晓庆博士公布了T3011的临床前数据，数据积极。
自杀基因疗法是肿瘤基因疗法方法之一，又称为病毒介导的酶解药物前体疗法（VDEPT）。所谓自杀基因疗法就是将编码某一敏感因子的基因导入肿瘤细胞，使该细胞对某种原本无毒或低毒的药物产生特异敏感性，由此导致肿瘤细胞死亡。这一表达的敏感基因被称为自杀基因或药物敏感基因。利用自杀基因改造溶瘤病毒的公司也不在少数，在这里稍微举一个例子，法国公司Transgene。今年2月21日，该公司宣布其溶瘤病毒候选产品TG6002已经完成第一例通过肝内动脉（IHA）患者给药。TG6002是一款经过修饰的痘苗病毒，具有双基因缺失(TK-RR-)并在其感染的癌细胞中表达自杀基因FCU1，从而促使患者口服的氟胞嘧啶（5-FC）在肿瘤局部转化为5-FU，5-FU是一种广泛使用的癌症化学疗法。
Transgene自2010年以来一直通过天士力创世杰在中国开展业务，现在天士力生物医药拥有天士力创世杰100%的控制权。2019年4月18日，天士力发布公告称，天士力创世杰(天津)生物制药收到国家药监局核准签发的重组溶瘤痘苗病毒注射液T601(国外代号：TG6002)药物临床试验通知书。此外，Advantagene公司开发的ProsAtak（AdV-tk）、以及美国Tocagen公司的主要候选疗法Toca 511和Toca FC也是采用自杀基因改造的溶瘤病毒候选产品。
细胞死亡相关分子，可以直接诱导肿瘤细胞的死亡，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），抑癌基因P53等也是溶瘤病毒基因改造的热门选择之一。例如国内溶瘤病毒的“早产儿”重组人p53腺病毒注射药(商品名：今又生)，其由复制缺陷性人类5型腺病毒和正常的p53肿瘤抑制基因两部分组成。复制缺陷性腺病毒颗粒作为载体把p53基因带入肿瘤细胞，p53基因在肿瘤细胞内表达为p53蛋白发挥抑制肿瘤细胞生长、引起肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤组织血管再生和旁观者效应等生物学功能。内皮抑素（endostatin）是目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂，阻断肿瘤的营养供应，破坏肿瘤微环境，对多种实体瘤的生长和转移都能产生抑制作用。也有部分溶瘤病毒的开发商选择这个方向进行突破，例如贵州百灵，其开发的EDS01是一款重组人内皮抑素腺病毒注射剂，可以特异性在P53缺失的肿瘤中复制；插入人内皮抑素基因，抑制肿瘤血管生成，阻断其营养供应。目前，正在进行针对头颈癌的2期临床试验。以及达博生物的E10A，与EDS01类似，E10A也是插入了人内皮抑素基因的腺病毒，正在进行联合紫杉醇加顺铂、针对头颈部鳞癌的3期临床试验。以上是小编整理的几个溶瘤病毒的改造策略，如果还有其它新颖的改造策略，欢迎各位在留言区补充！
2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。
参考资料：
1.各公司官网
2.医麦客：基因改造的溶瘤病毒成为基因治疗的主流，独家盘点最热门的「 武装」基因丨医麦新观察